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關聯審評:輔料登記非強制 “可免登記”≠“不需要登記”

發表于:2019-07-29 15:52  瀏覽次數:

    醫藥網7月29日訊 7月16日,NMPA官網公開《國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》(2019年第56號),并公開了2019年版可免登記的產品目錄,規定了6種類型的已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認可的藥用輔料可不進行登記。
 
    無論FDA還是中國,原輔包登記本來就不屬于強制,理論上所有輔料都可以免登記,2019年第56號文第一條就開宗明義地講:“因特殊原因無法在平臺登記的原輔包,也可在藥品制劑注冊申請時,由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料。”
 
    所以這里所謂的“可免登記”,可能是指這些輔料功能簡單,安全風險較低,只要符合本目錄中所講的相應的《中國藥典》《歐洲藥典》《美國藥典》《日本藥典》《英國藥典》、國家食品標準等要求,制劑注冊審評過程中就基本上沒有問題,可以簡化管理,制劑廠家的供應商管理只需要收集營業執照、產品質量標準和檢驗方法、檢驗報告、質量保證協議、供貨證明資料就可以了。筆者認為,實際操作不能如此簡單。
 
    并非“一定不登記”
 
    美國DMF分為5類,其中第Ⅳ類為藥用輔料、著色劑、香料、香精,或生產這些物質的原材料。FDA不會獨立地審評DMF,也不會批準或不批準DMF。FDA實行DMF的目的有兩個,一是為DMF持有人保密,例如生產工藝;二是允許FDA審評人員在審評藥品的IND、NDA/ANDA申請、上市后的補充申請時查閱DMF資料以支持該藥品相關申請。通常,官方藥典、FDA條例對著色劑、直接食品添加劑、間接食品添加劑、食用物質的規定,可被用于檢測標準和安全性的資料。
 
    美國法律不強制要求必須提交DMF文件,提交與否完全由輔料持有人自行決定,但獲得DMF序號的藥用輔料信息會公布在FDA的網站上,有助于產品的推廣,因此,大多數企業都主動進行了DMF的申請。
 
    筆者認為,既然我國目前實行的輔料登記制度和美國一樣,在登記平臺公布公司信息,且2019年第56號文第11條還規定,“藥用輔料、藥包材已取消行政許可,平臺登記不收取費用”。這等于是免費作廣告,各輔料企業又有何理由不登記呢?
 
    符合標準不等于合格
 
    大家知道,質量源于設計,源于生產,檢驗結果符合標準規定不等于質量合格。《可免登記的產品目錄》中,輔料功能確實都比較簡單,但來源還是比較復雜的,有些輔料使用風險未必就很低。如部分植物來源的輔料,生產過程中可能會受到農藥污染,儲存過程中可能發霉產生黃曲霉素,種子可能還是轉基因的,其中有些輔料用量還很大,如蔗糖;部分動物來源的輔料,存在瘋牛病風險、過敏原風險;部分礦物來源的輔料元素雜質含量往往很高。而這些通常不是靠終產品檢驗所能控制的,只能通過對生產過程和質量控制過程的了解來控制。
 
    以歐盟為例,他們對已有藥典標準的藥用輔料實行CEP認證制度。企業通過獲得CEP證書,證明其產品符合歐洲藥典專論的質量要求,表明能夠控制該生產工藝路線中可能引入的所有雜質和污染物,而不僅僅按EP專論檢驗符合規定。
 
    官方標準只是門檻標準
 
    藥典等官方標準只是門檻標準,通常具有以下特點:
 
    1.公開標準和保密標準,即收錄的僅是貨架期標準,企業放行標準是保密的。
 
    2.技術分析方法相對保守,必須保證絕大多數企業可以檢驗,檢驗成本在可接受范圍內。
 
    3.屬于對常規工藝所生產產品的要求。而我們知道,大多數輔料和原料藥一樣,生產工藝和質量控制過程,不同的企業個性化很強。
 
    所以,藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人絕對不能因為這個目錄就掉以輕心,必須具體了解所有輔料的生產過程和過程控制,并根據其個性化的生產工藝和過程控制、使用歷史、研發等過程中取得的知識,根據質量風險管理原則,來控制目錄內的輔料風險,包括制訂內控質量標準。畢竟根據2019年第56號文第4條規定,“藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質量承擔主體責任”。
 
    總之,筆者認為,輔料登記本身就不是強制的,進入《可免登記的產品目錄》并不意味著輔料生產企業就不需要登記,也不意味著只要符合相應的質量標準就完事大吉,藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人依然應該根據現有的工藝知識,依據質量風險管理原則,參考歐盟于2015年3 月21日在2015/C95/02公報中發布的《關于對人用藥品中輔料通過正式風險評估確定符合恰當良好生產規范的指南》,從質量、安全性和功能性方面,輔料生產到制劑應用的所有環節,評估和控制目錄內輔料對制劑所帶來的可能的質量風險。

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